肾脏损伤标志物大盘点!

2020-07-02 145

前言

慢性肾病(以下简称CKD)是犬猫中最常见的疾病之一,也是犬猫常见的死亡原因。无论疾病的起因是什么,不加管理的犬猫CKD往往以不可预测的速度递进,只有适当的管理和介入,才能有效地延长宠物的寿命、提高宠物的生存质量。


在慢性肾脏疾病中,下降的肾小球滤过率(以下简称“GFR”)是肾损伤的评估指标,GFR的直接测量是评估犬猫肾功能的金标准。GFR可直接通过测定尿或血浆中菊粉或碘己醇的清除率来确定,这种检测方法复杂而耗时,临床上实施的可能性较低。

常规使用的间接肾功能测量指标存在着相当的局限性,在早期肾损伤的诊断上缺乏特异性和敏感性。发现新的标志物,使肾病能在更早期被发现成为了临床上迫切的需求。

通常,理想的肾脏生物标志物,应具备以下的几点:

  1. 以恒定的的速率产生,通过肾小球滤过后消除,并保持恒定的血浆浓度。

  2. 不应有血浆蛋白的结合,肾小管不分泌也不会重新收,无分解代谢,无肾外清除。

  3. 这种标记物应该表现出较低的个体差异。(引用1)


本文将介绍目前关于犬猫肾小球滤过率的间接标志物的生成、影响因素和临床应用知识。




1





肌酐 Creatinine



肌酐的生成与代谢

肌酐的生成是肌酸和磷酸肌酸代谢的最终产物,它主要由肌肉中磷酸肌酸的非酶促反应生成。

血中肌酐来自外源性和内源性两种,外源性肌酐是肉类食物在体内代谢后的产物内源性肌酐是体内肌肉组织代谢的产物;在肌肉中,肌酸主要通过不可逆的非酶促脱水反应缓缓地形成肌酐,再释放到血液中,随尿排泄。每日体内产生的肌酐,可通过肾小球滤过,在肾小管内很少吸收,几乎全部随尿排出,一般不受尿量影响。(引用2)

影响肌酐浓度的因素

◾肌肉量:犬猫的血清肌酐浓度与体重呈明显的正相关。有学者提出犬的血清肌酐参考区间应该根据小型、中型、大型犬的体重而设定。(引用3)

饮食:肌酐受到饮食摄入的影响,在纯肉食饲喂的动物中表现较为明显,因肉类的肌酸含量较高,食物代谢产生的肌酐也相对较多,肉食饲喂或高蛋白饲喂后1-12小时内肌酐浓度会增加。(引用3)

性别;有研究表明,肌酐值可能受性别影响。雄性狗的平均血浆肌酐高于雌性狗;在猫中,性别对肌酐浓度的影响并不大。(引用4)

肌酐值受年龄影响,相对成犬而言,幼犬的肌酐浓度较低(出生到八周内)随后肌酐值逐渐上升。并于6月龄时趋于稳定。(引用4)健康成年犬中,肌酐值十分稳定,而老年犬会于8-10岁时肌酐值出现下降。(引用5)

肌酐的敏感性

对于慢性肾病的诊断,一般认为在血清肌酐浓度高于参考区间上限之前,至少有75%的肾单位处于损伤状态。因此,肌酐被认为是早期慢性肾脏疾病的相对不敏感标志物。(引用7)临床上可以通过肌酐浓度的连续测量来达到更高的敏感值。在同一动物中,连续测量的肌酐值比单一的肌酐数值对评价肾功能损伤程度的意义更大,同时可以监测GFR的渐进性变化,但是在肾损伤早期可能会引起病情的拖延。(引用8)

小结

肌酐在评估肾损伤上的地位仍然很高,它容易测量且价格不高,然而影响肌酐的因素较多,在评估肾功能时应根据不同动物的年龄、品种特异性等综合对肾功能进行评估。




2





胱抑素C  Cystatin C



胱抑素C的生成与代谢

胱抑素C是一种小分子非糖基化蛋白质,由所有有核细胞以恒定的速度产生,在体内带正电荷,与血浆蛋白质结合后可被肾小球自由滤过(引用9);然后通过巨蛋白介导的内吞作用在近端小管中被重新吸收并完全分解。(引用10)

影响胱抑素C浓度的因素

◾根据现有的报告,犬血清胱抑素C浓度不受年龄或性别的影响。(引用12)

◾在大部分研究中犬血清胱抑素C不受体重影响。(引用11)

◾在猫中,不同的年龄、性别、体重和品种中,血清胱抑素C数值没有明显差别。(引用11、12、13)

◾有研究表示,胱抑素C的浓度可能受甲状腺机能的影响,甲状腺机能减退时可见胱抑素C浓度水平下降,在甲状腺机能亢进时胱抑素C浓度水平高于正常值。胱抑素C可能能够作为甲状腺机能的疾病辅助诊断因子,但是仍然需要大量的实验支持。(引用15)

胱抑素C敏感性

血清胱抑素C被认为是一种优于血清肌酐的GFR标志物,胱抑素C和GFR之间的相关性被发现强于肌酐与GFR的相关性。有数据指出,胱抑素C的敏感性(90.3%)高于肌酐的敏感性(76.3%),特异性相似,分别为胱抑素C:91%;肌酐:87%。因此血清胱抑素C浓度对犬猫GFR降低的敏感性高于肌酐。(引用11)

小结

胱抑素C作为敏感性和特异性双高的肾脏标志物,在人医临床上的早期肾损伤诊断中已经被使用多年。随着众多学者近年来的深入研究,胱抑素C在辅助诊断早期肾脏病上的良好优越性也逐渐被挖掘出来,并成为新兴的宠物早期肾损伤标志物。




3





对称性二甲基精氨酸 SDMA



SDMA的生成和代谢

对称性二甲基精氨酸(SDMA)来源于蛋白精氨酸甲基转移酶对L-精氨酸残基的细胞内甲基化作用,并在蛋白水解后释放到血液中,进入循环系统。(引用16)

主流观点认为SDMA与动物机体的GFR呈显著的正相关,患有慢性肾病的犬猫血清SDMA浓度会显著上升。但是有部分学者对此存在不同的观点。

从生成代谢来看,SDMA是所有动物体内都存在的物质,SDMA水解后主要有三个种类的甲基精氨酸:单甲基精氨酸(MMA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称性二甲基精氨酸(SDMA)。虽然三者通过不同的方式排出体外,但我们明确知道ADMA和SDMA的体内产生是串联的,(引用17)我们还知道有不少情况会造成ADMA的上升——进而SDMA也会跟着变化,即便问题并不是出自肾单位的损伤。(引用18)

影响SDMA浓度的因素

◾心血管疾病:内皮细胞广泛存在与体内,如心脏、肾脏、血管和淋巴管内壁等。这种细胞一旦经受干扰,就会使SDMA和ADMA大量产生(引用19、20、21)。如犬心脏衰竭时会使ADMA和SDMA的浓度上升。同时血管破损、脑出血、糖尿病等会影响内皮细胞,从而引起SDMA和ADMA的浓度变化。(引用22)

◾肝脏疾病:有观点认为SDMA的代谢不仅仅通过肾脏,肝脏也能代谢SDMA。一部分SDMA通过肝门静脉被收集,由肝脏排出并进入胆汁,大部分SDMA需要经由肾脏排出体外。如果在肝功能受损的动物上发现SDMA的升高,则需要结合其他临床检查进一步排查,以确定是否真的由肾损伤导致。(引用23、24、25、26)

◾炎症:有学者发现,ADMA浓度会在宠物患有牙周病时上升,而且会随着牙周病的有效治疗而下降。由于ADMA和SDMA的相互联动,ADMA上升,SDMA也会上升。(引用27)

◾饮食影响:有论文指出,高脂肪和高蛋白的饮食会在肾功能无异常的情况下使SDMA上升。(引用28)

◾药物:当动物使用非甾体抗炎药时会影响血管内皮细胞,导致SDMA浓度下降。(引用29)

◾感染:在多个报告中有指出。SDMA会在感染后上升,其中有部分是和肾脏感染相关的。(引用30)一部分与肾脏无关,通常感染后导致SDMA上升的患宠,其感染程度一般较严重。

小结

SDMA作为新兴的肾脏标志物,其特异性和敏感性优于传统的肾脏指标肌酐。但其在体内的代谢会受到肝脏,炎症等影响,因此在临床诊断时应结合其他检测数据和临床症状进行综合诊断与评估。





总结



每个标志物都存在着其优点和缺陷,了解其生成代谢及影响因素,有助于医生在临床实践中更科学的去评判检测结果背后的意义。同时,诊断疾病不应依靠某单一检测项目数值的上升而进行判断,除非这个标志物本身就有较高的特异性和敏感性。结合临床症状和其他检查结果综合评估,更全面和科学地对疾病进行诊断,才是正确的诊断之路。


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17. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and hyperhomocysteinemia in patients with acute myocardial infarction by Claudia Korandji et al.

18. Symmetrical Dimethylarginine Predicts Mortality in the General Population Observations From the Dallas Heart StudyM. Odette Gore et al.

19. Symmetrical Dimethylarginine Predicts Mortality in the General Population Observations From the Dallas Heart StudyM. Odette Gore et al.

20. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and hyperhomocysteinemia in patients with acute myocardial infarction by Claudia Korandji et al.

21. Symmetrical and Asymmetrical Dimethylarginine as Predictors for Mortality in Patients Referred for Coronary Angiography: The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study by Andreas Meinitzer et al.

22. Endothelin stimulates an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine, in experimental heart failure by Masato OHNISHI et al.

23. The Human Liver Clears Both Asymmetric and Symmetric DimethylarginineMichiel P.C. Siroen et al.

24. Acetylation of asymmetric and symmetric dimethylarginine: an undercharacterized pathway of metabolism of endogenous methylargininesRoman N. Rodionov et al.

25. Asymmetrical dimethylarginine (ADMA) in critically ill patients: high plasma ADMA concentration is an independent riskfactor of ICU mortality R. J. NIJVELDT et al.

26. Changes in Biliary Levels of Arginine and its Methylated Derivatives after Hepatic Ischaemia/ReperfusionAndrea Ferrigno et al.

27. The conjoint detrimental effect of chronic periodontal disease and systemic inflammation on asymmetric dimethyl-arginine in untreated hypertensive subjects by Costas Tsioufis et al.

28. INCREASE OF AN ENDOGENOUS INHIBITOR OF NITRIC OXIDE SYNTHESIS IN SERUM OF HIGH CHOLESTEROL FED RABBITS by Xian-jie Yu et al.

29. Effects of Aspirin on Endothelial Function and HypertensionMikhail S. Dzeshka et al.

30. Monitoring of L-Arginine and Endogenous Dimethylarginines in Survivor Septic Patients – A Pilot Study BALÁZS NÉMETH et al.




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